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                文獻綜述 NF-κB信號通路 主要內容 ★背景介紹 ★ IKK復合物的上游信號 ★ IκB激酶的結構和激活方式 ★ IκB蛋白的作用 ★ NF-κB的轉錄調節 一.背景介紹 背景1 NF-κB經典和非經典通路 NF-κB家族 NF-κB二聚體的存在方式 NF-κB二聚體與IκB蛋白結合 NF-κB二聚體與DNA結合 NF-κB二聚體結構 ★ 氨基末端為免疫球蛋白相似區域,對某一種形式的κB位點具有選擇性。 ★ C-末端疏水區域提供NF-κB各亞基之間的連接。 背景4 IKKα/IKK1 (CHUK) IKKβ/IKK2(IKBKB) 調節亞基 NEMO ☺在特定的NF-κB 信號通路中,IKKα和IKKβ是選擇性需求的。 背景5 1. NF-κB信號通路激活對腫瘤發生發展的促進作用。 ※NF-κB 所致的GADD45α和γ(生長抑制DNA損傷基因)聯合表達下調是很多腫瘤細胞逃逸凋亡機制的關鍵步驟。 ※NF-κB 還可上調CyclinD1(CCNDI) 等基因的表達, 促進細胞生長。 ※NF-κB 激活對腫瘤的轉移具有明顯的促進作用。 2.NF- κB信號通路激活對腫瘤發生發展的抑制作用。 ※RelA(p65) 亞基在p53- 介導的凋亡過程中具有重要作用 很多胞外刺激信號都可以引起NF-κB 信號通路的激活,如:促炎癥細胞因子TNF-α、白介素IL-1 ,細菌脂多糖(LPS) ,T 細胞及B 細胞有絲分裂原,病毒雙鏈RNA 以及各種物理和化學壓力等。雖然這些胞外刺激所產生的胞內早期信號途徑各不相同,但一般認為,大多數此類胞外刺激起始的信號傳遞反應將最終激活IKK復合物。在這個傳遞過程中,銜接蛋白起著重要的作用。 在很多NF-κB信號通路中,許多的信號中間物都是共有的,特別是IKK復合物的上游信號。不同的信號通路可利用一些共有的信號元件激活和抑制通路。 TRAFs——TNF受體相關因子 IKK復合物的上游信號銜接蛋白 RIPs——受體作用蛋白 TAK1——TGFβ-激活性激酶1 IKK復合物的激酶 NIK——NF-κB誘導激酶 1. TRAFs——TNF受體相關因子 ▲ TNF受體相關因子TRAFs家族成員是一大類胞內接頭蛋白,能直接或間接與多種TNF 和IL-1/Toll-like 受體家族成員結合。介導多種下游信號通路的信號傳導 ,其中包括NF-κB 信號通路。從而影響細胞的生存、增殖、分化和死亡,并參與多個生物學過程的調控。 ▲ 在幾乎所用的NF-κB信號通路中, TRAFs都是關鍵的信號中間 物。 ☆ TRAF蛋白家族: TRAF蛋白家族一共有7個成員,分別是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。 TRAFS的功能 另外, TRAF蛋白家族成員中, TRAF3也是較廣泛的研究成員。 ★ TRAF3是既可以介導NF-κB經典信號通路,也可以介導非經典信號通路。在經典信號通路中, 其可以與受體直接作用激活IKK復合物。而在非經典信號通路中, TRAF3通過NIK(NF-κB誘導激酶)激活IKKα,從而激活信號通路。 ★ 在一些情況下, TRAF3可以誘導NIK的泛素化和降解,抑制信號通路的激活。但是這時候,其他 TRAF家族成員可以介導TRAF3的降解,結果造成NIK的積累和活化,促進非經典信號通路正向激活。 因此,不管在經典還是非經典信號通路中, TRAF蛋白在誘導IKK激活方面發揮著很重要的作用。 2. RIPs——受體作用蛋白 ☆ RIPs是經典NF-κB信號途徑中的關鍵的銜接蛋白。 ☆ RIPs既可以通過蛋白結合區域直接作用于信號通路的上游,也可以通過與NEMO結合激活IKK復合物。并且,在大多數的TRAF依賴型信號通路中, RIPs都被牽涉其中。 ☆ RIP蛋白家族一共有7個成員,分別為RIP1-7。 ☆ RIP蛋白的結構特征是:都具有保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶區域。 RIP1 ☆ RIP1具有一個死亡結構域,可以介導其他銜接蛋白和受體的死亡結構域之間的相互作用。 ☆ RIP1不僅可以招募IKK復合物,其更重要的作用是激活IKK復合物。 ☆ RIP1激酶區域對IKK的激活并不是必需的,一般的作用是集合一個信號復合物元件,通過NEMO的寡聚化,和IKK的自磷酸化,誘導IKK復合物的激活。 ☆ RIP1只出現在NF-κB經典信號通路中,而對于CD40或LTβR介導的非經典信號通路中是不需要RIP1的。 RIP2 ☆ RIP2包括一個C-末端半胱天冬酶活性和招募區域(CARD),可介導受體和銜接蛋白之間的相互作用。這個CARD區域,也使RIP2在一個特殊的NF-κB信號通路中起著重要的作用,即抗原受體信號通路。在抗原受體信號通路中,有著顯著的CARDS作用,由于,BCL10和CARD11屬于CARD包含蛋白,在抗原受體信號通路中對于激活IKK有著決定性的作用。這個信號通路是需要RIP2。同樣,細胞內結構識別受體NOD-LRR家族成員也屬于CARD包含蛋白,也需要RIP2來激活IKKβ。 ☆ 與RIP1相似, RIP2的激酶區域對IKK的激活也不是必需的, 在NF-κB經典信號通路中, RIP2與TAK1和TRAFS作用,直接誘導NEMO的泛素化,和下游信號通路激活。 RIP3 在NF-κB信號通路中, RIP3由于和RIP1具有同型作用基序 (RHIM),所以與RIP1具有同等功能。但是在信號通路中, RIP3的重要性遠遠比不上RIP1,因為當RIP3缺失時,大多數的NF-κB信號通路是正常的。在特殊情況下, RIP3可能影響和阻礙RIP1誘導的NF-κB信號通路的激活。 RIP蛋白總結: ① RIP1(作為一個死亡結構域和NEMO的銜接蛋白)與RIP2(作為一個CARD到NEMO的銜接蛋白),在一些NF-κB經典信號通路中扮演著類似的角色。 ②通過與NEMO結合,RIP蛋白招募IKK復合物。通過NEMO的寡聚化或泛素化依賴機制直接介導IKK復合物的激活。 3. TAK1/NIK——TGFβ-激活性激酶1/ NF-κB誘導激酶 TAK1和NIK作為IKK激酶出現在NF-κB信號通路中。其中,在經典信號通路中, TAK1被涉及。而在非經典信號通路中, NIK有誘導IKKα激活和P100磷酸化的作用。 TAK1 TAK1一般在RIP蛋白激活IKK的信號通路中(例如:抗原受體和NOD-LRR信號通路),都要被涉及。但是其作用機制并不明確。主要表現在: ①在不同的經典信號通路中, TAK1的基因被敲除, NF-κB信號通路的激活會出現不同程度的缺陷。 ② TAK1是否作為一個IKK-K直接或通過一個媒介激酶(如:MEKK3)介導IKK的激活,這是不清楚的。 ③通過許多相同的信號中間物,LTβR介導的IKK的激活是不需要TAK1的。 因此,對于TAK1的作用機制我們還需要更深入的研究。 NIK ☆ 在RIP蛋白缺失的情況下, NIK主要負責激活NF-κB的非經典信號通路。 NIK可直接磷酸化,激活IKKα。 ☆NIK受到結合的TRAF蛋白,CIAP1和CIAP2(E3連接酶)的調節,當TRAF蛋白,CIAP1和CIAP2發生降解時,可導致NIK的積累和IKKα的激活。 小結 ①在NF-κB非經典信號通路中,TRAF和NIK可以不通過NEMO,充分激活IKKα,從而使信號通路激活。 ②在NF-κB經典信號通路中, TRAF和RIP蛋白,和TAK1都是必需的。 對于NF-κB信號通路的激活,IKK是非常重要的。因此,了解IKK活性的調節已經成為掌握NF-κB信號通路激活的核心。 ★ 1. IKK復合物 ★ 2. IKK的激活 ★ 3. IKK的酶作用底物 1.IKK復合物 *IKKα(又稱IKK1),85kD *IKKβ(又稱IKK2),87kD *NEMO(又稱IKKγ),48kD IKK復合物各組分的作用 IKKα:在經典的NF-κB信號途徑中, IKKα并不是必需的。 它在NF-κB 受體活化因子( receptoractivator of NF- κB ,RANK) 引起NF-κB 活化轉導途徑及NF-κB 活化 變更途徑中是必需的。IKKα的缺失可導致許多發育 上的缺陷。 IKKβ:IKKβ是促炎癥反應因子刺激誘導NF-κB 的激活的主 要激酶。IKKβ缺陷的細胞對TNFα和IL-1 等刺激不會 引起NF-κB 的活化。IKKβ的活化是避免因局部缺血或 充血引起嚴重炎癥反應而導致多組織功能喪失所必需的。 NEMO:在經典的NF-κB信號通路中, NEMO是必需的。 NEMO 可能通過與IKKβ和IKKα的直接作用而介導IKK復合物的 組裝, 并且還能促進IκB 蛋白與IKK激酶復合物的相互作 用。 雖然, IKK復合物的核心構成只包括IKKα/ IKKβ/ NEMO,但是其中還有兩個很重要的特征需要我們注意: ① 激酶伴侶蛋白HSP-90/Cdc37。研究證明,伴侶蛋白HSP-90是與IKK復合物結合的,同時伴侶蛋白HSP-90的抑制物會抑制IKK復合物的激活,因此,可以說IKK復合物的激活是需要HSP-90的。由于HSP-90還與NF-κB信號通路中的其他激酶結合,Cdc37已經漸漸取代了HSP-90在IKK復合物的激活中發揮作用。 ② ELKS(轉錄激活因子ETS樣蛋白)。其作為一個IKK復合物的調節成分。但是其對IKK復合物的重要性還需要進一步證明。 2.IKK的激活 ★IKK復合物的激活首先是需要IKK亞基的T環絲氨酸的磷酸化。但是目前這種磷酸化的機制并不明確。其中,IKKβ的磷酸化位點是絲氨酸177和181, IKKα的磷酸化位點是絲氨酸176和180。另外,激活的T環絲氨酸如果突變成谷氨酸則會產生IKK激活,而突變成丙氨酸則會取消信號應答。 ★ IKK復合物的激活中一個普遍的元素是:對TRAF家族成員的需要和誘導TRAF的寡聚化從而向下傳遞信號。這說明信號復合物的集合對于IKK的激活的重要性。 ★ NEMO的C-末端區域介導IKK的激活。被RIP1介導的NEMO的可誘導的寡聚化被認為可以激活IKK,并且這一點已經得到了證明。 但是,根據以上的發現,我們并不能得到IKK激活的具體機制。 最近的一些發現為我們在研究IKK的激活的機制上提供了線索: ① ② ③ IKK激活途徑可能是一個反饋調節的重要機制。接受刺激后,NEMO與IKK的結合區域被磷酸化,磷酸化位點為絲氨酸68。這個磷酸化可誘導NEMO二聚體的分離,和阻礙IKK與NEMO之間的相互作用,從而終止信號通路。這種構象的變化可被伴侶分子HSP-90或IKK復合物的磷酸化酶所識別,通過HSP-90或者NEMO在絲氨酸68的脫磷酸化的作用,可以使IKK復合物恢復活性。 根據以上的研究發現,IKK的激活模型被提出。(見下頁) IKK的激活模型 小結 ①在NF-κB信號通路中,寡聚化的出現是一個共有的主題。 ☆ TRAF蛋白的寡聚化使其可以順利向NF-κB信號通路下游傳遞信號。 ☆ RIP蛋白的寡聚化在NF-κB經典信號通路中是必需的。其與NEMO相互作用誘導IKK復合物的積聚。 ☆ NEMO的寡聚化/泛素化在激活NF-κB信號通路中也是很重要的。 同時,NEMO的泛素化在DNA損傷反應中也很重要。 ② 一個復雜的NF-κB信號通路中,對于IKK的激活,是需要上游信號元件的寡聚化和泛素化。 但是,在非經典信號通路中,RIP介導的NEMO的寡聚化不會發生,IKKα是通過NIKS直接介導T環磷酸化所激活的。IKKα對于NEMO的低親和力也促使NIK進入IKKα的T環發揮作用,而不是IKKβ。 ③ IKK的激活是一個短暫事件,其從屬于反饋調節機制。 ☆ 多數的反饋調節機制作用于上游信號元件,其中作用最顯著的是脫泛素化酶A20和CYLD。 ☆ IKK的C-末端NBD的磷酸化也是一種重要的反饋調節環的元件。 ☆ 蛋白磷酸酶2A(PP2A),也可以通過轉移T環磷酸化來阻礙IKK的激活。 3.IKK的酶作用底物 ★ 自由的IκB家族成員: ① IKKα、IKKβ可磷酸化IκBα絲氨酸32、36和 IκBβ的絲氨酸19、23。其中,作為IKK的酶作用底物, IκBα要優于IκBβ。大多數情況下,IκBβ降解速度比IκBα慢。 ② IKKα可以磷酸化P100的絲氨酸672。 ★ 與NF-κB結合的IκBα: 是一種更好的IKK的酶作用底物。 IκB蛋白的主要作用是掩蓋NF-κB的核定位信號,阻止其入核,及其與DNA的結合,使NF-κB以非活化形式存在于細胞的胞質中 。因此,對于研究NF-κB信號通路來說, IκB蛋白的研究很重要。 ★典型的IκB蛋白——IκBα, IκBε和IκBβ ★前體IκB蛋白——p100 和 p105 ★非典型的IκB蛋白——IκBζ 和 Bcl-3 1.典型的IκB蛋白 IκBα IκBβ IκBε IκB蛋白家族最廣泛的研究成員:IκBα IκBε和IκBβ ☆ IκBε的表達最初是在造血細胞中發現的,與IκBα相比,其降解和再合成具有明顯的延遲現象。它的降解依賴于IKK復合物,它的表達受到NF-κB的調節。 ☆ IκBβ的功能目前還沒有確定,它的缺失并不能顯著影響NF-κB信號通路。最近的研究表明, IκBβ可能在細胞核中起調節NF-κB二聚體與κB位點結合的作用。但是這一結果需要進一步驗證。 2.前體IκB蛋白——p100 和 p105 p105 ☆p105作為一個IκB蛋白,可以被已激活的IKK復合物誘導降解。 ☆p105通過20s蛋白酶體加工處理后形成p50,在此過程中,發生在翻譯階段。不需要SCF β-TRCP。 ☆另外, p105基因3’端也可以編碼一個獨立的調節因子IκBγ。 p100 ☆ p100主要出現在非經典通路中,在其加工過程中需要IKKα和 SCF β-TRCP,最后被降解成p52 。因此,p100加工處理成p52的過程是一個包括磷酸化和泛素化的受調控的過程。 ☆ p100是RelB的唯一調節因子,因為包含RelB的NF-κB二聚體只結合p100。 ☆ p100也可以作為傳統的IκB蛋白,調節p65包含的IKKα下游復合物的活性。同時,其也可以限制p65的NF-κB活性,起反饋調節的作用。 因此, p100可以對NF-κB的活性有正向和反向的調節。 因此, p100對于NF-κB信號通路的調節是很重要的。 ① P100具有選擇性調節特殊的NF-κB復合物的功能。 ② p100作為IκB蛋白,在特殊的NF-κB信號通路的下游區域發揮作用。 ③ p100具有特殊NF-κB二聚體的基礎活性的調節功能。 3.非典型的IκB蛋白——IκBζ 和 Bcl-3 Bcl-3 ☆ Bcl-3伴隨著p50和p52構成的同型和異型二聚體在細胞核中被發現 的。 ☆ p50同型二聚體可以與目標DNA的κB位點結合,從而抑制NF-κB 信號通路。Bcl-3有兩種作用方式:①可以通過從κB位點轉移p50同型二聚體的方式,介導轉錄抑制物的釋放, κB位點暴露,從而激活NF-κB 信號通路。 ②也可以穩定p50同型二聚體,和阻止p65、p50或者其它含有TAD的二聚體進入κB位點的方式,抑制信號通路。 ☆Cyclin D1是一種Bcl-3調節基因。 ☆去泛素化酶CYLD,可以通過阻止Bcl-3在細胞核積累,及其與p50,p52同型二聚體的共激活作用,來反向調節Bcl-3功能。 ☆ Bcl-3也可以通過在正;蛘甙┘毎性鰪奌dm2基因的表達,來調節p53。 IκBζ ☆ IκBζ與Bcl-3較為相似,與其他的IκB蛋白只有較弱的同源性。 ☆ IκBζ在IL-1 和 TLR4誘導的NF-κB反應中表達上調,并且其表達主要集中在細胞核中。 ☆ NF-κB激活的通路中, IκBζ可以被誘導表達。其一旦表達,會直接和p50同型二聚體結合?梢哉f, IκBζ是作為p50同型二聚體的一個共激活因子起作用的。 ☆IκBζ也可以反向調節包含p65的NF-κB復合物。 因此,可以說, IκBζ也可以選擇性的抑制和激活NF-κB信號通路。 小結 隨著NF-κB信號通路的深入研究,人們漸漸將重點轉移到NF-κB的轉錄調節是怎么樣開始和終止的。 1. 共激活因子的調節 2. NF-κB信號通路的終止 1.共激活因子的調節 P65的磷酸化調節 ① PKA在細胞質中磷酸化P65的絲氨酸276。 MSK1和MSK2在細胞核中磷酸化P65的絲氨酸276。 ② IKKα和IKKβ可磷酸化P65的絲氨酸536。 ③ P65的絲氨酸529可以被CK2(蛋白激酶)誘導磷酸化。 ④ PKCζ能磷酸化P65的絲氨酸311。 由此看來, P65的磷酸化位點主要發生在兩個區域:一個是RHD的二聚體化的功能域(包括絲氨酸276和311),一個是C-末端TAD區域(包括絲氨酸529和536)。 這些磷酸化中的每一種都可能有助于通過誘導構象變化促進CBP/P300與P65的結合。從而完成P65的激活。 P65的乙;{節 P65的乙;l生在細胞核中,可能被CBP/P300和結合的HATS(組蛋白乙酰轉移酶 )誘導,乙;奈稽c是P65的賴氨酸310。P65的乙;蛊浜虸κBα的結合作用大大減弱,促進轉錄活性。但是其在核內可以被HADC3(組蛋白去乙;福┟撊ヒ阴;,從而促進P65和IκBα的有效結合,形成的復合物在CRMI(核質運輸蛋白)的協助下被排出核外,終止轉錄活性。 因此,P65的乙;稍鰪娔康幕蜣D錄活性。 P65的乙;枰獌蓚基本條件: ① P65的磷酸化對于賴氨酸310的乙;潜匦璧。 絲氨酸276磷酸化的缺乏或過表達具有催化活性的PKAC,會阻礙賴氨酸310的乙;。 絲氨酸536的磷酸化也可以顯著增加賴氨酸310的乙;。 ② IKKα通過SMRT的磷酸化促進賴氨酸310乙;,導致HDAC3從SMRT輔阻礙物復合物的轉移。 另外, IKKα還可以磷酸化CBP共激活因子。 P53對轉錄的調節 在復雜的NF-κB信號通路中,P53和P65直接競爭CBP/P300,即P53競爭性抑制P65的活性,從而抑制NF-κB信號通路。 IKKα磷酸化CBP,可誘導CBP活性的上調,增加其與P65的結合,進而減少P53的結合。 GSK3β對轉錄的調節 GSK3β為糖原合成酶激酶 ,其可以磷酸化P65,但是這種影響是間接的。有活性的GSK3β可以磷酸化和抑制CREB,從而阻斷CREB和CBP之間的作用,激活NF-κB信號通路。當GSK3β失活時, CREB和CBP結合,抑制NF-κB信號通路。 根據以上的研究發現,NF-κB的轉錄調節模型被提出(見下頁) NF-κB轉錄活性的調節 2.NF-κB信號通路的終止 目前,對于已經激活的NF-κB信號通路的終止的研究,還沒有取得重大的進展,對于已知的研究成果大致有以下三個方面: ★在下調NF-κB表達中, IκB蛋白和其他基因表達產生的上游信號元件是關鍵的因素。 ★細胞因子信號轉導抑制因子SOCS-1,其除了可以影響上游JAK-STAT信號元件,同樣可以降低 NF-κB的轉錄活性。 ★IKKα可以通過促進p65和c-Rel在細胞內降解,從而引起已激活的NF-κB信號通路的終止。 但是,以上的結論還需要進一步的證明。 所以,在未來,對于已經激活的NF-κB信號通路的終止的研究將成為研究的又一個重點。 總結 ① ② 隨著NF-κB信號通路和一些疾。ㄈ纾喊┌Y,哮喘,肌營養不良)之間聯系的發現, NF-κB信號通路將更加受到人們的關注。 雖然,對于NF-κB信號通路中的一些基本性的問題,我們已經進行了深入的研究。但是,其中的很多問題,例如:不同的NF-κB二聚體的調節,泛素的正確作用,IκBα亞型的其他作用等等,都是需要進一步研究和探索的。 另外,通過阻礙NF-κB信號通路,即發展通路中的抑制因子的作用,來防治一些疾病,將成為人們未來研究的又一重點。

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